The use of Pharmacokinetic and Pharmacodynamics to evaluate The recommended dosing regimens of Cefoperazone-Sulbactam in patients with hospital-Acquired Pneumonia

• Main Author: Narawadee Niamhun (Author)
• Other Authors: Duangchit Panomvana (Contributor), Pintip Pongpech (Contributor), Athavudh Deesomchok (Contributor), Chulalongkorn University. Faculty of Pharmaceutical Science (Contributor)
• Format: Book
• Published: Chulalongkorn University, 2014-03-25T12:17:55Z.
• Subjects: Thesis
• Online Access: Connect to this object online.
• Other title: การใช้เภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์เพื่อประเมินขนาดยาที่แนะนำให้ใช้ของเซโฟเพอราโซน-ซัลแบคแทมในผู้ป่วยโรคปอดอักเสบที่ติดเชื้อในโรงพยาบาล

Thesis (Ph.D.)--Chulalongkorn University, 2007

This study used pharmacokinetics/pharmacodynamics to evaluate the recommended cefoperazone/sulbactam regimens for the empirical treatment patients with hospital-acquired pneumonia (HAP). Thirty- two of HAP patients who treated with cefoperazone/sulbactam (500/500mg): 1 g every 12 h (n=8), 2 g every 12 h (n=18), and 2 g every 8 h (n=6), blood samples were collected after the fifth dose and concentrations of cefoperazone and sulbactam were determined by a validated High - Performance Liquid Chromatography assay. The mean pharmacokinetic parameters of cefoperazone and sulbactam: volume of distribution (Vd), eliminination rate of constant (Ke), total clearance of cefoperazone (CL) and elimination half life (T1/2), presented not significantly difference between dosage regimens (p>0.05), but there were significantly differences in area under the concentration-time curve (AUC) (p<0.05). A 5,000-subjects Monte Carlo simulation was used to model the percent time of total drug concentration above the MIC (%T>MIC) for cefoperazone/sulbactam regimens against Acinetobacter baumannii , and Pseudomonas aeruginosa. The cumulative fraction of response (CFR) were determined for bactericidal target at >50% of total cefoperaozone concentration time above MIC. The 90% of cumulative fraction response (CFR) was considered the optimal empirical regimen. For A. baumannii, cefoperazone/sulbactam 2 g q 8 h and 2 g q 12 h displayed highest CFR (72.84, and 72.76%, respectively), while cefoperazone/sulbactam 1 g q 12 h provided a lower CFR (52.58%). For P.aeruginosa, cefoperazone/sulbactam 2 g q 8h and 2 g q 12 h also displayed highest CFR (77.78, and 76.84%, respectively), and cefoperazone/sulbactam 1 g q 12 h provided a lower CFR (63.60%). Although the regimens 2 g q 12 h and 2 g q 8 h of cefoperazon/sulbactam had a high bactericidal CFR, there could not be achieved the target at 90%CFR. Thus the use of combination therapy with cefoperazone/sulbactam to treat these pathogens in the hospital should be justified. Using chi-squares analyses, we found that CFR of the 50%T>MIC and the ages of the patients which were less than 60 years were the significant variables associated to the clinical response of hospital-acquired pneumonia patients treated by cefoperazone/sulbactam (p=0.041 (OR=6.8), and p=0.01 (OR=13.71), respectively)

การศึกษาในครั้งนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อนำความรู้ทางด้านเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์มาใช้ในการประเมินขนาดยาที่แนะนำให้ใช้ของยาเซโฟเพอราโซน-ซัลแบคแทมในผู้ป่วยโรคปอดอักเสบที่ติดเชื้อในโรงพยาบาล ดำเนินการศึกษาในผู้ป่วยโรคปอดอักเสบที่ติดเชื้อในโรงพยาบาลที่ได้รับการรักษาด้วยยาเซโฟเพอราโซน-ซัลแบคแทม (500/500 มิลลิกรัม) ในขนาดที่แนะนำให้ใช้จำนวน 32 ราย ในจำนวนนี้ผู้ป่วยได้รับยา 1 กรัม ฉีดเข้าทางหลอดเลือดดำ ทุก 12 ชั่วโมง 8 ราย 2 กรัม ฉีดเข้าหลอดเลือดดำ ทุก 12 ชั่วโมง 18 ราย และ 2 กรัม ฉีดเข้าหลอดเลือดดำ ทุก 8 ชั่วโมง 6 ราย หลังจากที่ผู้ป่วยได้รับยาอย่างน้อย 5 ขนาน ทำการเก็บตัวอย่างเลือดที่เวลาต่าง ๆ หลังการให้ยา และวัดความเข้มข้นของเซโฟเพอราโซน และ ซัลแบคแทม โดยใช้วิธีไฮเพอฟอร์แมนซ์ลิขวิค โครมาโตรกราฟีที่ได้พัฒนาและตรวจยืนยัน วิเคราะห์หาค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ที่เกี่ยวข้อง พบว่า ค่าการกระจายตัวของยา ค่าคงที่ของการกำจัดยา ค่าการกำจัดยาออกจากร่างกาย และค่าครึ่งชีวิตของยาเซโฟเพอราโซน และ ซัลแบคแทม ในแต่ละขนาดไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติที่ระดับนัยสำคัญ 0.05 ส่วนค่าเฉลี่ยของพื้นที่ใต้โค้งระหว่างความเข้มข้นของยาในพลาสมากับเวลาของเซโฟเพอราโซน และ ซัลแบคแทม ในแต่ละขนาดมีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ที่ระดับนัยสำคัญ 0.05 ในการวิเคราะห์หาค่าระยะเวลาที่ระดับยาเซโฟเพอราโซนทั้งหมดในกระแสเลือดสูงกว่าความเข้มข้นต่ำสุดที่สามารถยับยั้งเชื้อ (Minimum Inhibitory Concentration, MIC) ของเชื้อ Acinetobacter baumannii และ Pseudomonas aeruginosa ใช้วิธีแบบจำลองมอนทรี คาร์โล (Monte Carlo simulation) จำนวน 5,000 ตัวอย่าง โดยกำหนดให้ขนาดยาที่ทำให้ได้ระดับยาในเลือดสูงกว่าค่า MIC มากกว่าร้อยละ50 ของระยะเวลาในการให้ยา (50%Time above MIC) เป็นขนาดที่ยอมรับว่าจะก่อให้เกิดการตอบสนองต่อการรักษา และต้องมี สัดส่วนการตอบสนองสะสม (Cumulative Fraction Response, CFR) ไม่น้อยกว่าร้อยละ 90 ของประชากรเชื้อ จึงจะถือว่าเป็นขนาดยาที่เหมาะสมจะนำไปใช้เป็นยารักษาแบบครอบคลุม (empirical treatment) พบว่าในการจำลองโดยใช้ค่า MIC เชื้อ A.buamannii ยาเซโฟเพอราโซน-ซัลแบคแทมในขนาด 2 กรัม ทุก 12 และ 8 ชั่วโมงเป็นขนาดยาที่ได้ค่า CFR สูงสุดคือ ร้อยละ 72.84 และ 72.86 ตามลำดับ ส่วนขนาด 1 กรัม ทุก 12 ชั่วโมง มีค่า CFR ร้อยละ 52.58 สำหรับ P.aeruginosa ยาเซโฟเพอราโซน-ซัลแบคแทมในขนาด 2 กรัม ทุก 12 และ 8 ชั่วโมงเป็นขนาดยาที่ได้ค่า CFR สูงสุดคือ ร้อยละ 77.78 และ 76.84 ตามลำดับ ขณะที่ขนาด 1 กรัม ทุก 12 ชั่วโมง มีค่าร้อยละ 63.60 อย่างไรก็ตามไม่มียาในขนาดใดที่มีค่าสูงถึงร้อยละ 90 ดังนั้นในการใช้ยาเซโฟเพอราโซน-ซัลแบคแทมเพื่อรักษาผู้ป่วยโรคปอดอักเสบที่ติดเชื้อในโรงพยาบาลเพื่อการรักษาแบบครอบคลุมนี้ อาจต้องพิจารณาให้ร่วมกับยาปฏิชีวนะตัวอื่น ๆ ในบางกรณีโดยเฉพาะในรายที่มีค่า MIC สูง ๆ ในการวิเคราะห์ปัจจัยที่มีผลต่อการรักษาผู้ป่วยด้วยวิธีไคสแควร์ พบว่า ค่า CFR ที่เซโฟเพอราโซนทั้งหมดในกระแสเลือดที่สูงกว่าร้อยละ 50 และอายุของผู้ป่วยที่ต่ำกว่า 60 ปี เป็นปัจจัยที่มีผลต่อการตอบสนองต่อการรักษาผู้ป่วยโรคปอดอักเสบที่รักษาด้วยยา เซโฟเพอราโซน-ซัลแบคแทมอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ที่ระดับนัยสำคัญ 0.05 (p=0.041 (OR = 6.8) และ p=0.01 (OR=13.71) ตามลำดับ)