SCREENING ANTIDOT OKSIM NON-KUARTERNER DAN NON-OKSIM SEBAGAI REAKTIVATOR ASETILKOLINESTERASE TERINHIBISI ORGANOFOSFAT DENGAN 3D-QSAR DAN MOLECULAR DOCKING - Zachnaz Fairuuz, - (2021)
ABSTRAK Organofosfat merupakan senyawa yang banyak digunakan sebagai pestisida. Senyawa ini dapat beracun bagi manusia dengan menginhibisi enzim asetilkolinesterase yang berperan penting dalam sistem transmisi impuls saraf, sehingga menimbulkan tremor otot, kejang, dan bahkan kematian. Keracunan akibat organofosfat bisa ditangani dengan antidot untuk mereaktivasi enzim. Sampai dengan saat ini, para peneliti masih mengembangkan struktur senyawa antidot yang tidak bermuatan agar dapat melewati blood-brain barrier, namun penelitian untuk menemukan antidot yang sesuai membutuhkan waktu dan biaya yang tidak sedikit. Pengujian secara in silico untuk memprediksi aktivitas biologis seperti 3D Quantitative Structure-Activity Relationship (3D-QSAR) dan Molecular Docking, dapat membantu menyaring struktur senyawa yang berpotensi sebagai antidot dari banyaknya kemungkinan senyawa yang dapat dibuat. Tujuan dari penelitian ini adalah membuat pemodelan 3D-QSAR untuk memprediksi aktivitas (logIC50) dari senyawa oksim non-kuarterner dan non-oksim, mendesain struktur senyawa reaktivator yang memiliki potensi aktivitas yang baik sebagai antidot, dan melakukan studi molecular docking untuk melihat interaksi senyawa desain dengan enzim asetilkolinesterase yang terihibisi. Didapatkan dua model persamaan 3D-QSAR dengan metode MLR yang memiliki akurasi pemodelan yang baik (R_tr^2 model 1 = 0,958; R_tr^2 model 2 = 0,962) dan memiliki kemampuan untuk memprediksi aktivitas reaktivator (R_val^2 model 1 = 0,7902; R_val^2 model 2 = 0,7689). Dari sembilan struktur molekul senyawa yang telah didesain, diambil tiga struktur molekul senyawa untuk studi molecular docking dan didapatkan struktur senyawa terbaik yaitu U6 dengan prediksi logIC50 sebesar 0,103 (model 1) atau 0,203 (model 2); dan docking score -9,7 kkal/mol. Kata kunci: 3D-QSAR, molecular docking,organofosfat, reaktivator asetilkolinesterase tidak bermuatan. ABSTRACT Organophosphates is a compound that is widely used as pesticides. It can be toxic to humans by inhibiting the acetylcholinesterase enzyme, which plays an important role in the nerve impulse transmission system that causes muscle tremors, seizures, and even death. Organophosphate poisoning can be treated with an antidote to reactivate the enzyme. Nowadays, researchers are developing uncharged antidote compounds that can cross the blood-brain barrier, but experiment to find the proper antidote requires time and cost. In silico experiments to predict biological activity such as 3D Quantitative Structure-Activity Relationship (3D-QSAR) and Molecular Docking, can be useful to screen the possible structures as antidotes from the many possible compounds that can be made. The purpose of this study are to build 3D-QSAR modeling for antidotes of non-quaternary oxime and non-oxime compounds, designing compounds that have good potential as antidotes, and conduct molecular docking study to observe the interaction of the designed compound with the inhibited acetylcholinesterase enzyme. Two 3D-QSAR equation models were obtained using the MLR method which had good accuracy from the training set (R_tr^2 model 1 = 0.958; R_tr^2 model 2 = 0.962) and the ability to predict compounds in the validation set (R_val^2 model 1 = 0.7902; R_val^2 model 2 = 0.7689). Nine molecular structure of reactivators are designed, then three molecular structure were used for the molecular docking study and obtained the best reactivator structure, namely U6 with a logIC50 prediction of 0.103 (model 1); 0.203 (model 2); and docking score -9.7 kcal/mol. Keywords: 3D-QSAR, molecular docking, organophosphate, uncharged acetylcholinesterase reactivators.